Terapin använder en AAV-vektor konstruerad för att passera blod-hjärnbarriären via human transferrinreceptor 1 (hTfR1), och levererar en trehårig artificiell miRNA-last under en neuronspecifik promotor för att tysta MAPT-genen, som kodar för tauproteinet som är inblandat i dessa sjukdomar. AviadoBio och Apertura Gene Therapy meddelade ett licensavtal för Aperturas TfR1 CapX-kapsid, som i prekliniska tester har visat utbredd transduktion av neuroner och astrocyter i hela hjärnan och ryggmärgen. Enligt avtalet kommer AviadoBio att använda TfR1 CapX för att driva utvecklingen av sin pipeline baserad på den egna vMiX RNAi-plattformen, som möjliggör riktad, varaktig genystring med potential för livslång minskning av sjukdomsorsakande genuttryck efter en enda administrering.
AVB-406 utvecklades med vMiX-plattformen, som möjliggjorde systematisk screening av över 1 000 potentiella miRNA-målställen. I prekliniska studier utvärderades AVB-406 för målangagemang, biodistribution, dosresponsiv aktivitet, tolerabilitet och effekt i humana iPSC-modeller och möss. Terapin upprätthöll dosberoende MAPT mRNA-nedreglering i hjärnbarkvävnad hos humaniserade möss, inklusive i viktiga hjärnregioner associerade med Alzheimers patologi, och in situ-hybridisering bekräftade neuronspecificitet av miRNA-guideuttryck.
AVB-406 tolererades väl i alla djurstudier som hittills genomförts, utan behandlingsrelaterade biverkningar, inklusive vid dosnivåer som uppnådde upp till 80 % MAPT mRNA-nedreglering. Enligt större medierapporter visar data progression av AVB-406 genom preklinisk validering, plattformsupptäckt och skalbar tillverkning, och stöder företagets planer att gå vidare till kliniska prövningar för Alzheimers i slutet av 2026. AviadoBio kommer att presentera viktiga data om AVB-406 vid det kommande årsmötet för American Society of Gene & Cell Therapy.
Alzheimers sjukdom och andra tauopatier är progressiva hjärnsjukdomar som kännetecknas av onormala förändringar i tauprotein som stör kommunikationen mellan hjärnceller, vilket leder till kognitiv försämring, minnesförlust och förändringar i beteende eller rörelse. Större medierapporter noterar att dessa tillstånd kännetecknas av patologisk ackumulering av felaktigt vikt, aggregerat tauprotein kodat av MAPT-genen. AVB-406 har bredare potentiell användbarhet vid andra primära och sekundära tauopatier, inklusive frontotemporal demens (FTD-MAPT, tau-FTD), primär progressiv afasi, kortikobasal degeneration, progressiv supranukleär pares och kronisk traumatisk encefalopati.
Alex Bloom, Chief Technology Officer på AviadoBio, sade att det inte finns några godkända terapier som riktar sig mot tau som en viktig drivkraft för kognitiv försämring vid Alzheimers sjukdom och andra tauopatier. "De data vi presenterar på ASGCT validerar både AVB-406-programmet och den bredare potentialen hos vår vMiX-plattform för att adressera de underliggande drivkrafterna bakom neurodegenerativ sjukdom," sade Bloom. AviadoBios pipeline inkluderar även AVB-101, en undersökningsgenterapi för frontotemporal demens med GRN-mutationer (FTD-GRN), som för närvarande är i en fas 1/2 klinisk prövning i Storbritannien, Europa, USA och Kanada.
AVB-101 är en AAV-baserad gentillskottsbehandling utformad för att leverera en funktionell GRN-genkopia för att återställa progranulinnivåerna i hjärnan via en engångsadministrering. Den kliniska studien ASPIRE-FTD fas I/II utvärderar AVB-101 administrerat i thalamus hos FTD-GRN-patienter. Hittills har tre försökspersoner fått dos i ASPIRE-FTD-studien, och studien rekryterar aktivt i Polen, Spanien, Nederländerna och USA, med ytterligare länder och platser planerade.
Preliminära data tyder på acceptabel säkerhet och tolerabilitet för AVB-101, inklusive administreringsproceduren. Det finns dock en diskrepans i rapporterade rekryteringsländer: studien beskrivs som pågående i Storbritannien, Europa, USA och Kanada, medan aktiv rekrytering anges i Polen, Spanien, Nederländerna och USA. Detta kan återspegla olika stadier av platsaktivering eller föråldrad information.
AviadoBio har också en intravitrealt administrerad optogenetisk undersökningsgenterapi för retinala dystrofier i klinik för retinitis pigmentosa och geografisk atrofi. Frontotemporal demens är en förödande form av tidigt debuterande demens som kännetecknas av snabb försämring av exekutiv funktion, beteende och/eller språk, och leder vanligtvis till döden inom sju till 13 år efter symptomdebut och tre till tio år från diagnos. FTD har en betydligt större påverkan på arbete, familj och ekonomi än Alzheimers sjukdom på grund av sin tidigare debutålder, som ofta inträffar mellan 45-68 års ålder.
FTD kan vara familjär eller sporadisk, med ungefär en tredjedel av fallen som är familjära och har en stark genetisk komponent; majoriteten av ärftliga FTD-fall orsakas av autosomalt dominanta mutationer i tre gener, inklusive GRN-genen. Cirka 11 000 personer i USA och EU5 lever med FTD på grund av GRN-mutationer, med cirka 2 000 nya fall bekräftade årligen. För närvarande finns inga sjukdomsmodifierande behandlingar tillgängliga för FTD.
Amyotrofisk lateralskleros är en förödande multisystemisk neurodegenerativ sjukdom som främst kännetecknas av degeneration av både övre och nedre motorneuron. Retinitis pigmentosa är en ledande orsak till synnedsättning och blindhet, som drabbar över 1,5 miljoner människor världen över, med progressiva symtom inklusive nattblindhet, minskning av perifert och centralt synfält samt minskad förmåga att se detaljer och färger. De specifika data som presenterades på ASGCT som stöder den kliniska tidslinjen har inte detaljerats, och de exakta länder som för närvarande rekryterar för ASPIRE-FTD-studien förblir oklara på grund av motstridiga rapporter.
Tidslinjen för AVB-406:s IND-ansökan och första dosering i människa har inte offentliggjorts, och potentiella off-target-effekter eller långsiktiga säkerhetsproblem vid ihållande MAPT-nedreglering i centrala nervsystemet är okända. Hur AVB-406 jämförs med andra tau-riktade terapier under utveckling, såsom antisens-oligonukleotider eller antikroppar, har inte behandlats.